Jesse Custer é um ex-pastor que foi possuído por uma entidade chamada Gênesis, que fugiu do Paraíso e está sendo procurada pelos anjos. Quando Jesse e Gênesis se tornam um só, os anjos enviam o Santo dos Assassinos, um matador do Século XIX, para perseguí-lo.
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Jesse Custer é um ex-pastor que foi possuído por uma entidade chamada Gênesis, que fugiu do Paraíso e está sendo procurada pelos anjos. Quando Jesse e Gênesis se tornam um só, os anjos enviam o Santo dos Assassinos, um matador do Século XIX, para perseguí-lo.